Bis heute gibt es für Alzheimerpatienten lediglich Medikamente, die den Krankheitsverlauf symptomatisch beeinflussen und nur klinisch um wenige verzögern. Therapien, die den Gedächtnisverlust substanziell aufhalten oder gar heilen, gibt es bisher nicht.
Die Genetik hat jedoch wesentlich zum Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung beigetragen und geholfen, mögliche kausale Behandlungen zu entwickeln. Gleich mehrere klinische Studien, deren Grundlagen aus dem Verständnis genetischer Risikofaktoren stammen, wurden weltweit, u.a. auch im eigenen Zentrum durchgeführt. Beispielsweise wird Amyloid ß im Gehirn von Patienten mit der Alzheimer Demenz abgelagert. Mutationen im dafür kodierenden Gen auf Chromosom 21 und die Beobachtung, dass Patienten mit Trisomie 21 sehr früh zusätzlich eine Demenz entwickeln, legen eine Beteiligung an der Pathophysiologie nahe.
Dies führte zur Entwicklung von Immunisierungsstudien, an denen wir beteiligt sind bzw. waren. Durch die passive Immunisierung unter Verwendung von Antikörpern gegen Aβ-Plaques (Solanezumab, Bapineuzumab) konnte jedoch weder eine signifikante Reduktion der Plaquemenge noch eine Verbesserung der kognitiven Leistung bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer Demenz erreicht werden (Doody et al. 2014, Salloway et al. 2014). Zusätzlich wurde bei etwa 10% der behandelten Patienten Abnormalitäten mit Ödemen/Blutergüssen (ARIA-E) festgestellt (Liu et al. 2018).
- Effect of Passive Immunization on the Progression of Alzheimer’s Disease: LY2062430 versus Placebo (H8A-MC-LZAN).
- A Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group efficacy and safety trial of Bapineuzumab (AAB-001, ELN115727) in subjects with mild to moderate Alzheimer Disease who are Apolipoprotein E epsilon4 carriers/non-carriers.
- Salloway S, Sperling R, Fox NC, Blennow K, Klunk W, Raskind M, Sabbagh M, Honig LS, Porsteinsson AP, Ferris S, Reichert M, Ketter N, Nejadnik B, Guenzler V, Miloslavsky M, Wang D, Lu Y, Lull J, Tudor IC, Liu E, Grundman M, Yuen E, Black R, Brashear HR, Bapineuzumab 301 and 302 Clinical Trial Investigators. (2014) Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer's disease. N Engl J Med. Jan 23;370(4):322-33.
- Liu E, Wang D, Sperling R, Salloway S, Fox NC, Blennow K, Scheltens P, Schmidt ME, Streffer J, Novak G, Einstein S, Booth K, Ketter N, Brashear HR; ELN115727-301/302 Investigator Group (2018) Biomarker pattern of ARIA-E participants in phase 3 randomized clinical trials with bapineuzumab. Neurology. Mar 6:90(10):e877-e886.
Amyloid ß Ablagerungen im Gehirn können nicht-invasiv im Gehirn mittels bildgebender Verfahren nachgewiesen und diagnostisch eingesetzt werden:
- An open-label, non-randomized, multi-center study to optimize image assessment and evaluate the efficacy and safety of BAY94-9172 (ZK6013443) PET tomography for detection/exclusion of cerebral beta-amyloid in patients with probable Alzheimer’s disease compared to healthy volunteers.
Eine Behandlungsstudie mit dem Ziel, das Fortschreiten der Alzheimer Demenz zum Stillstand zu bringen, beruhte auf der Beobachtung, dass Mutationen in den Genen Presenilin 1 und 2 (Teile des Gammasekretasekomplexes) in Familien mit der Alzheimer Demenz gefunden wurden. Später wurde gezeigt, dass diese an der fehlerhaften Spaltung des ß-Amyloidvorläuferproteins beteiligt sind. Diese Beobachtung führte zu der Hypothese, dass eine Hemmung dieser Enzyme zur Verhinderung der Spaltung des ß-Amyloidvorläuferproteins und damit zu einer Reduktion der pathologischen Plaqueablagerung führen könnte. Auch diese Studie konnte jedoch keine signifikanten Verbesserungen zeigen, wobei sich in weiteren Untersuchungen herausstellte, dass die Grundannahme zur Wirkweise der Substanz (Hemmung der Gammasekretase) nicht vollständig erfüllt war (Tagami et al. 2017).
- Effect of gamma-Secretase Inhibition on the Progression of Alzheimer’s Disease: LY 450139 vs. Placebo (H6L-MC-LFAN).
Trotz der bislang noch unbefriedigenden Ergebnislage, zeigen diese Beispiele deutlich, dass die Genetik durch die Identifizierung von Genen, die an der Pathophysiologie beteiligt sind, wesentlich zur Entwicklung putativ kausaler Behandlungen und innovativer diagnostischer Verfahren beitragen könnte. Mit der Methode, genomweit nach Assoziationen mit Risikogenen zu suchen, wurde möglicherweise ein weiterer wesentlicher Schritt getan, um an der Pathophysiologie beteiligte Gene zu finden und damit die Möglichkeiten putativ kausaler Therapien zu erweitern.
Im Folgenden eine Zusammenstellung der durchgeführten klinischen Studien:
Biomarker-und Immunisierungsstudien
- Effect of Passive Immunization on the Progression of Alzheimer’s Disease: LY2062430 versus Placebo (H8A-MC-LZAN).
- A Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group efficacy and safety trial of Bapineuzumab (AAB-001, ELN115727) in subjects with mild to moderate Alzheimer Disease who are Apolipoprotein E epsilon4 carriers/non-carriers.
- An open-label, non-randomized, multi-center study to optimize image assessment and evaluate the efficacy and safety of BAY94-9172 (ZK6013443) PET tomography for detection/exclusion of cerebral beta-amyloid in patients with probable Alzheimer’s disease compared to healthy volunteers.
Behandlungsstudien
- Effect of gamma-Secretase Inhibition on the Progression of Alzheimer’s Disease: LY 450139 vs. Placebo (H6L-MC-LFAN)
- A randomized, double-blind, placebo-controlled, two-cohort parallel group study to evaluate the efficacy of CAD106 and CNP520 in participants at risk for the onset 6f clinical symptoms of Alzheimer's disease.
- A Phase 2a Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group, Multi-center Study Investigating the Safety and Tolerability of JNJ-54861911 in Subjects With Early Alzheimer's Disease.
- A Double Blind, Randomized, Placebo Controlled, Parallel Group Study to Simultaneously Qualify a Biomarker Algorithm for Prognosis of Risk of Developing Mild Cognitive Impairment due to Alzheimer’s Disease (MCI due to AD) and to Test the Safety and Efficacy of Pioglitazone (AD-4833 SR 0.8 mg QD) to Delay the Onset of MCI due to AD in Cognitively Normal Subjects (AD-4833/TOMM40_301).
- 24-month multi center, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, eflicacy, safety, tolerability, biomarker, and pharmacokinetic study of AZD3293 in early Alzheimer's Disease.
- Randomized Controlled Trial of Simvastatin in Amnestic MCI Patients (SIMaMCI).
- A Phase 2A Multicentre, Randomised, Double Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Safety and Tolerability Study of PQ912 in Subjects with early Alzheimer’s Disease.
- A Phase 2b/3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Multicenter Study Investigating the Efficacy and Safety of JNJ-54861911 in Subjects who are Asymptomatic At Risk for Developing Alzheimer’s Dementia (54861911ALZ2003)
- A 48 week, multi-centre, double-blind, randomized, parallel-group evaluation of the comparative efficacy, safety and tolerability of Exelon 10 and 15 cm2 patch in patients with Alzheimer’s Disease showing cognitive decline during an initial open-label treatment.
- Open-label, single-arm, multi-center validation study of the ROSA-Scale (Relevant Outcome Scale for Alzheimer Patients) in patients with dementia of Alzheimer’s type (DAT) treated with memantine over a 3 months period.
- Prospective 24-week, double blind, randomized, placebo-controlled multicentre study evaluating safety and change in efficacy-related surrogate parameters in patients with dementia of the Alzheimer’s type under treatment with increasing dosages of intravenous immunoglobulin (octagam 10%).
- A Phase 3, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled 26-week trail to evaluate the efficacy and safety of Dimebon (PF-01913539) in patients with moderate to severe Alzheimer Disease, B1451006.
- A 12-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Bupropion for the treatment of apathy in Alzheimer’s Dementia (Apa-AD)
- Randomized, double-blind, placebo controlled, multi-center registration trial to evaluate the efficacy and safety of ponezumab (pf-04360365) in patients with mild to moderate Alzheimer's Disease.
- Development of MASITINIB in Alzheimer’s Disease phase 2 study results (AB04024).
- A Phase II Study Treating (MABT5102A) Mild to Moderate Alzheimer's Disease Patients.
- H8A-MC-LZAO – Continued Efficacy and Safety Monitoring of Solanezumab, an Anti-Amyloid Beta Antibody in Patients with Alzheimers Disease - an Open Label Extension for all patients completing studies LZAM or LZAN.
- A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Safety and Effectiveness of Immune Globulin Intravenous (Human), 10% Solution (IGIV, 10%) for the Treatment of Mild to Moderate Alzheimer’s Disease (AD).
Beobachtungsstudien
- Observational Study of Resource use and Cost of Alzheimer'sDisease in Europe (GERAS), H6U-MC-B003
- A Cross-sectional, Multinational, Noninterventional Study to Evaluate the Psychometric Comparability of Culturally Adapted Versions of the Global Preclinical Alzheimer’s Cognitive Composite
- AC-056C502 ZOOM, Genetic screening and observational study of Niemann-Pick disease type C in a selected population of adult patients with psychosis or early onset dementia.