AG Großmann

Forschungsgebiete

Erkrankungen des Herzkreislaufsystems zählen zu den „Volkskrankheiten“ und häufigsten Todesursachen. Aktuelle Untersuchungen belegen, dass hierbei die übermäßige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) einen wichtigen Risikofaktor darstellt. Das RAAS besteht aus einer Hormon-Enzym-Kaskade, an deren Ende die Freisetzung von Aldosteron aus der Nebenniere steht.
Aldosteron ist ein Kortikosteroidhormon und bindet an den Mineralokortikoidrezeptor (MR), der in vielen verschiedenen Geweben vorkommt und nach Bindung seines Liganden als Transkriptionsfaktor im Zellkern wirkt. Unter physiologischen Bedingungen ist der MR für die Regulation des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes und damit für die langfristige Blutdruckkontrolle zuständig. Gleichzeitig kann er durch noch nicht vollständig verstandene Mechanismen zu Umbauprozessen im Herzkreislaufsystem mit Begünstigung von Fibrose, Hypertrophie und entzündlichen Vorgängen führen. Gegenstand unserer Forschung sind molekulare Mechanismen, die diesen pathologischen Veränderungen zugrundeliegen.

Kerntranslokation des MR durch Aldosteron

Der MR gehört zur Familie der Steroidrezeptoren und befindet sich im unstimulierten Zustand an HSP90 und andere Chaperone gebunden im Zytosol. Nach Ligandenbindung transloziert er in den Zellkern, bindet als Homodimer an Hormon-responsive Elemente und wirkt dann als Transkriptionsfaktor. In diesem Projekt werden die molekularen Mechanismen des nukleären Shuttlings, der Dimerisierung und der spezifischen DNA-Bindung näher untersucht, insbesondere die Bedeutung von HSP90.

Modifikation des MR durch Stimulation

Untersuchungen haben ergeben, dass hohe Aldosteronkonzentrationen alleine nicht zu pathologischen Gewebsveränderungen durch den MR führen; stattdessen bedarf es zusätzlicher Stressoren wie Radikalstress, NaCl oder Entzündungsmediatoren. Ein möglicher Mechanismus für den Wandel von physiologischen zu pathologischen MR-Wirkungen könnten posttranslationale Modifikationen des MR sein, die durch das Mikromilieu hervorgerufen werden. Daher untersuchen wir den Einfluss von nitrosativem Stress und von Stress-induzierten Kinasen auf den Zustand und die Wirkung des MR.

Bildunterschrift??

Als DNA-Bindungselement des MR wurde bisher nur das Glukokortikoid-responsive Element (GRE) beschrieben, das gemeinsam von MR und seinem nächsten Verwandten, dem Glukokortikoidrezeptor, genutzt wird, der jedoch unterschiedliche Effekte vermittelt. Wir suchen mit verschiedenen Versuchsansätzen nach weiteren, MR-spezifischen DNA-Bindemotiven und MR-spezifischen Genen, um sie anschließend zu charakterisieren. Speziell ein Promotorbereich des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors findet hierbei Berücksichtigung mit SP1 als Kofaktor.

http://gepris.dfg.de/gepris/person/57607781 

http://www.molekulare-biowissenschaften.uni-halle.de/projekte-forschungsschwerpunkt/2656980_2657144/2657144_2701948/

Aorta und primäre glatte Gefäßmuskelzellen von KO-Mäusen

Der MR kann nicht nur als ligandengebundener Transkriptionsfaktor die Expression von Zielgenen beeinflussen, sondern er kann auch mit anderen Signalwegen in unterschiedlichen zellulären Kompartimenten reagieren. Fokus unserer Untersuchungen im Herzkreislaufsystem sind die Interaktionen mit dem Signalweg des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), der Serin-Threonin-Phosphatase Calcineurin und mit anderen Bestandteilen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, besonders dem Angiotensin II und seinen Rezeptoren. 

http://gepris.dfg.de/gepris/person/57607781

Die Expression von Genen lässt sich auch durch posttranskriptionelle Regulation durch kleine nicht-kodierende RNAs (=microRNAs ) beeinflussen.
MicroRNAs sind 17-22 nt lange RNAs, die an das 3‘-Ende von mRNAs binden und dadurch die Translation hemmen oder sogar den Abbau der mRNA induzieren.
Wir beschäftigen uns zum einen mit microRNAs, die durch Kortikosteroidrezeptoren reguliert werden und zum anderen interessieren wir uns für die differenziell exprimierten microRNAs in einem EGFR-KO-Modell mit massiver Herzhypertrophie. 

http://www.medizin.uni-halle.de/index.php?id=869&L=1%27%2520and

Publikationen der letzten Jahre

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