Das GRK ist in drei Forschungsschwerpunkte untergliedert, unter denen sich die einzelnen Forschungsprojekte auffächern (A: In-vivo-Modellierung, B: In-vitro-Modellierung, C: Target-Charakterisierung). Die Forscherinnen und Forscher stehen dabei sowohl untereinander als auch zu nationalen und internationalen Forschungsgruppen in engem Austausch. Im Folgenden werden die Projekte einzeln vorgestellt.
Projektleitung: Prof. Dr. Jonas Rosendahl, Dr. Helmut Laumen
PhD-Student: Tanvi Inamdar
Sowohl chronische Pankreatitis (CP) als auch Fettleibigkeit sind bekannte Risikofaktoren für Bauchspeicheldrüsenkrebs. In früheren Studien fanden wir Funktionsverlust-Mutationen im CPA1-Gen, welches für das Verdauungsenzym Carboxypeptidase A1 kodiert, sowohl bei sporadisch auftretender frühzeitiger als auch bei erblicher CP. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit einem genetischen Mausmodell zeigte, dass die p.N256K-Mutation in CPA1 (Cpa1N256K) ausreicht, um eine CP und Azinär-Duktale-Metaplasie (ADM) zu verursachen. Dies wahrscheinlich durch ER-Stress-bezogene Mechanismen. Darüber hinaus haben zahlreiche Studien gezeigt, dass Adipositas die Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs in etablierten Mausmodellen wie KC (KrasG12D/wt;p48Cre+/-) beeinflusst.
In diesem Projekt werden wir die Auswirkungen einer genetisch bedingten chronischen Entzündung auf die frühe Pankreaskarzinogenese untersuchen, indem wir die beiden Mausmodelle Cpa1N256K und KC kombinieren. Zusätzlich wollen wir Kontroll-, Cpa1N256K-, KC- und KC-Cpa1N256K-Mäuse mit einer fettreichen Diät füttern, um die Auswirkungen von Adipositas und genetisch bedingter CP zu vergleichen, sowie die kombinierte Auswirkung auf die Entwicklung eines frühen Pankreaskarzinoms zu untersuchen. Ein breites Spektrum an histologischen, immunologischen und molekularbiologischen Methoden wird uns differenzierte Einblicke in die frühe Pankreaskarzinogenese und die diesem Prozess zugrundeliegenden Signalwege geben.
Projektleitung: Prof. Dr. Martin Gericke
PhD-Studentin: Anne-Kristin Fritsche
Adipositas ist in zahlreichen Organen einschließlich des Pankreas mit chronischer Entzündung assoziiert. Sowohl Adipositas als auch chronische Pankreatitis sind bedeutende Risikofaktoren für das Pankreaskarzinom. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass das intermittierende Fasten (Intervallfasten) im Mausmodell die Inzidenz von Adipositas-assoziierter Brustkrebsentstehung verringert.
Es ist noch ungeklärt, inwiefern das intermittierende Fasten auch die Adipositas-assoziierte Karzinogenese im Pankreas verringert. Außerdem gilt es, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen zu entschlüsseln. Diesen Aufgaben widmet sich dieses Projekt. Wir legen dabei einen besonderen Schwerpunkt auf die Rolle von M2-Makrophagen als zelluläre Mediatoren der Entzündung und Krebsentstehung im Pankreas sowie Interleukin-4-Signalwege.
Projektleitung: Prof. Dr. Patrick Michl
PhD-Student: vakant
Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass das intestinale Mikrobiom („Darm-Flora”) Einfluss auf die Pankreaskarzinogenese und das Therapieansprechen nimmt. So konnte gezeigt werden, dass die Gabe von oralen Antibiotika mit Abtöten der Bakterien die Tumorprogression stark verzögerte, wobei der Transfer von Bakterien aus PDAC-tragenden Mäusen diesen Schutz rückgängig machte. Interessanterweise war das Abtöten der Bakterien mit einer immunologischen Umprogrammierung der Tumormikromilieus verbunden (u.a. Reduktion myeloider Suppressorzellen sowie erhöhte Differenzierungs- und Aktivierungsraten von M1-Makrophagen und T-Zellen). Zusätzlich waren die Tumore durch die Hochregulation des PD-1-Rezeptors anfälliger für eine Immuntherapie (Checkpoint-Inhibition).
Diese Ergebnisse weisen auf eine bedeutende Rolle und ein therapeutisches Potential des Mikrobioms bei der Entstehung des Pankreaskarzinoms hin. Wie genau die unterschiedlichen Auslöser der Entzündung, das intestinale und intrapankreatische Mikrobiom und die Entstehung früher (prä)invasiver Neoplasien zusammenhängen, ist aber noch weitestgehend unverstanden. Dieses Projekt zielt daher darauf ab, den Einfluss des intestinalen Mikrobioms auf die entzündungsassoziierte frühe Pankreaskarzinogenese und die Interaktion von entzündlichen Einflüssen und Mikrobiom zu entschlüsseln.
Projektleitung: Prof. Dr. Sebastian Krug, Prof. Dr. Sonja Kessler
PhD-Student: Atul Verma
Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) sind ein wichtiger Bestandteil des entzündlichen Tumormikromilieus, die als maßgebliche Mediatoren der Tumorprogression gelten, aber auch schon im Stroma um präneoplastische PanIN-Läsionen zu finden sind. TAMs stellen ein vielversprechendes Ziel dar, um die Therapieresistenz zu überwinden, die durch das stark immun-evasive Stroma des Pankreaskarzinoms vermittelt wird.
Im Gegensatz zu der gut untersuchten Rolle von TAMs in manifesten Tumoren ist ihre Bedeutung in der frühen entzündungsbedingten Karzinogenese weitestgehend unverstanden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Veränderungen im Fettstoffwechsel eine wichtige Rolle in der Determinierung des Phänotyps von myeloischen Zellen spielen. Der Einfluss myeloischer Zellen auf den Fettstoffwechsel früher pankreatischer Vorläuferzellen im Zusammenhang mit chronischer Entzündung ist jedoch noch nicht geklärt. In diesem Projekt wollen wir den Beitrag der myeloischen Zellen zur entzündungsinduzierten frühen Karzinogenese und das Potenzial für eine therapeutische Modulierung entschlüsseln.
Projektleitung: Prof. Dr. Heike Kielstein, PD Dr. Ivonne Bazwinsky-Wutschke
PhD-Studentin: Elise Arlt
Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind eine Untergruppe der angeborenen lymphoiden Zellen, die eine zentrale Rolle in der körpereigenen Immunität gegenüber zahlreichen Krebserkrankungen spielen. In mehreren Studien wurden unterschiedliche Defekte von NK-Zellen bei PDAC-Patienten beschrieben. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Tumorprogression von PDAC eng mit dysfunktionalen zirkulierenden NK-Zellen assoziiert ist. Unsere eigenen Studien haben gezeigt, dass die Funktionalität und der Phänotyp von NK-Zellen bei Adipositas, einem Zustand chronischer subklinischer Entzündung, beeinträchtigt sind, was zu einer verminderten Immunosurveillance in verschiedenen Krebsmodellen führt. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen konnte ein signifikanter Rückgang der Anzahl und Funktion von NK-Zellen bei adipösen KC-Mäusen nachgewiesen werden.
In diesem Projekt werden wir die Bedeutung von NK-Zellen in der frühen entzündungsinduzierten Pankreaskarzinogenese entschlüsseln, indem wir ihre Wirkungen sowohl auf präinvasive Zellen als auch auf andere Komponenten des Tumormikromilieus einschließlich des endokrinen Anteils charakterisieren. Darüber hinaus werden wir pharmakologische Modulationsmöglichkeiten von NK-Zellen während der frühen Karzinogenese untersuchen. Wir werden dafür ein breites Spektrum an histologischen, molekularbiologischen und immunologischen Forschungsmethoden einsetzen.
Projektleitung: Prof. Dr. Jörg Kleeff, Dr. Markus Glaß
PhD-Studentin: Nupur Ohri
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass neben dem onkogenen K-Ras molekulare Komponenten wie TGF-α (transforming growth factor α), der EGF-Rezeptor (epidermal growth factor), der PI3K-Signalweg u.a. von Bedeutung für die ADM-Bildung sind und dass der Raf/MEK/ERK-Signalweg wesentlich für die frühe ADM/PanIN-Bildung ist. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Aktivierung dieser Signalwege in Epithelzellen während der Tumorentstehung und -progression durch parakrine Faktoren aus stromalen Fibroblasten, einschließlich pankreatischer Sternzellen (pancreatic stellate cells, PSC), gefördert wird.
Die genaue Rolle der Stromareaktion und inbesondere der PSCs, die um frühe präneoplastische Läsionen beobachtet werden, ist derzeit jedoch nicht bekannt. Wir wollen in diesem Projekt PSCs identifizieren und ihre Bedeutung für die frühe Pankreaskarzinogenese charakterisieren. Wir werden dafür drei unterschiedlichen Modelle der entzündungsbedingten Pankreaskarzinogenese analysieren und relevante Gene sowohl in vitro als auch in vivo funktionell charakterisieren.
Projektleitung: apl. Prof. Dr. Lutz Müller
PhD-Studentin: Tina Seidel
Das Stroma des Pankreas, bestehend aus heterogenen Zelltypen wie PSCs, Fibroblasten und Immunzellen, trägt zur PDAC-Karzinogenese bei, indem des immunmodulatorische Zytokine wie IL-6 und die extrazelluläre Matrix (EZM) bereitstellt. Auch wenn für unterschiedliche Stromazellen verschiedene Rollen bei vollständig transformiertem PDAC nachgewiesen wurden, ist die spezifische Rolle bestimmter Stromazell-Subpopulationen in der Pankreaskarzinogenese nach wie vor ungeklärt.
Neue Studien legen nahe, dass Subpopulationen von pankreatischen Stromazellen ähnliche Eigenschaften wie mesenchymale Stromazellen (MSC) besitzen. Unsere Arbeitsgruppe u.a. haben gezeigt, dass MSCs ein seltener, aber ubiquitärer Zelltyp sind, der immunmodulatorische Eigenschaften besitzt und das maligne Wachstum fördern kann. In diesem Projekt wollen wir native MSCs des Pankreas in den Stadien der Pankreaskarzinogenese charakterisieren und MSC-spezifische immunmodulatorische Eigenschaften definieren, die zur entzündungsinduzierten Entwicklung von PDAC beitragen.
Projektleitung: Prof. Dr. Monika Hämmerle
PhD-Studentin: Juliane Blümke
Projektleitung: Dr. Nadine Bley
PhD-Studentin: Hend Elrewany
Projektleitung: Prof. Dr. Andrea Sinz, Dr. Stefanie Göllner
PhD-Student: Florian Wolfgang Otto
Projektleitung: Prof. Dr. Stefan Hüttelmaier
PhD-Student: Khursheed Ul Islam Mir
Projektleitung: Prof. Dr. Tony Gutschner
PhD-Student: Pit Preckwinkel
Projektleitung: Jun.-Prof. Dr. Michael Böttcher
PhD-Student: Erik Haußner