Wir haben eine bislang unbekannte, bedeutende Struktur von Neurofibromin entdeckt. Neurofibromin formt nicht nur Dimere, sondern auch eine Tetramerstruktur. Unser Preprint-Manuskript „Structural basis of neurofibromin tetramerization and dimer-tetramer equilibrium“, das von Shutian Si, Christian Tüting, Swanhild Lohse, Katharina Landfester, Ingo Lieberwirth, Panagiotis L. Kastritis und Anja Harder veröffentlicht wurde, ist ein Meilenstein im Verständnis dieses komplexen Proteins.
Humanes Neurofibromin, das Genprodukt des Neurofibromatose Typ 1 (NF1) -Gens, ist einer der wichtigsten Tumorsuppressoren. Wir haben mittels Kryo-Elektronenmikroskopie eine neue Tetramerstruktur entdeckt, die unsere Sicht auf die Funktionen von Neurofibromin verändert. Die Arbeitsgruppen von Anja Harder (Medizinische Fakultät) und Panagiotis Kastritis (Labor für Biomolekulare Forschung, Kryo-Elektronenmikroskopie & Computational Structural Biology, Biozentrum) an der Martin-Luther-Universität Halle und die Gruppe von Ingo Lieberwirth (Max-Planck-Institut für Polymerforschung in Mainz) haben gemeinsam eine erweiterte Strukturanalyse durchgeführt und AlphFold 3 eingesetzt, um das Forschungsfeld der Neurofibromatose Typ 1 (NF1) zu verändern.
Dies ist neu:
- Neurofibromin bildet nicht nur ein Dimer, sondern auch ein Tetramer mit dihedrischer Symmetrie
- das Tertamer wurde durchschnittlich auf 4,26 Å aufgelöst
- das dynamische Dimer:Tetramer-Gleichgewicht beträgt 4:1
- das Tetramer bildet eine zentrale Pore und ist durch den C-Terminus und flexible Schleifen organisiert
- es gibt eine allmähliche Starrkörperverschiebung der Neurofibromin-Dimere, insbesondere nach einer scherenartigen Konformationsänderung
- an der Bewegung sind α-Helices mit HEAT-Repeats beteiligt
- bei der Tetramerbildung werden Bindungsmotive für Mikrotubuli, Syndecan, Östrogenrezeptor und 14-3-3-Proteine eingebettet
Vielen Dank an Shutian Si und allen Mitwirkenden!