In unserer Arbeitsgruppe widmen wir uns verschiedenen molekularen Mechanismen der Tumorentstehung und neurowissenschaftlich orientierten Projekten.
Die peripheren Nervenscheidentumoren entstehen aus neoplastischen (Vorläufer-)-Schwannzellen und treten sporadisch, besonders häufig aber im Zusammenhang mit den hereditären Neurofibromatosen (NF) auf, wobei ihnen unterschiedliche genetische, teilweise noch ungeklärte, Abberationen zugrunde liegen. Die Neurofibromatosen umfassen die Neurofibromatose Typ 1 (NF1), sowie die Schwannomatose.
In unserer Arbeitsgruppe widmen wir uns aktuell sowohl klinischen Fragestellungen der NF als auch der molekularen Grundlagenforschung peripherer Nervenscheidentumoren und deren Therapie. Wenngleich die Neurofibromatose mit all Ihren Facetten und Tumoren ein Forschungsschwerpunkt war und ist (Projekt Cure-NF und personalisierte Therapie der NF1), liegt die Ausrichtung prinzipiell auch auf verschiedenen onkologischen Fragestellungen sowohl im Bereich der Grundlagen- als auch der klinisch angewandten Forschung, mit einem Schwerpunkt im Bereich seltener Tumorerkrankungen.
Hier finden Sie die Links zu unseren aktuellen Übersichtsarbeiten:
- MEK inhibitors - novel targeted therapies of neurofibromatosis associated benign and malignant lesions.
- Neurofibromatosis Type 1 Gene Alterations define Specific Features of a subset of Glioblastoma.
- Do non-pathogenic variants of DNA mismatch repair genes modify neurofibroma load in neurofibromatosis type 1?
Unsere aktuellen Projekte
Im Herbst 2020 ist das Projekt Cure-NF durch Spendengelder von an Neurofibromatose erkrankten Familien möglich geworden. Wir haben die Entwicklung einer Therapie für Patienten mit einer Neurofibromatose Typ 1 (NF1) mit konkreten Spleißmutationen im NF1-Gen zum Ziel. Eine kausale Therapie für die genetisch bedingte NF1 ist derzeit noch nicht möglich. Ähnlich anderen Gentherapien (wie z.B. der Muskeldystrophie Duchenne) gibt es jedoch auch bei der NF1 Ansätze, mithilfe von Antisense Oligonukleotiden die negativen Auswirkungen bestimmter genetischer Varianten zu verringern und den Anteil des Wildtyp-Proteins zu erhöhen und so den Verlauf der Erkrankung positiv zu beeinflussen bzw. das Auftreten bestimmter Symptome zu verhindern. Wir vergleichen humane Zellen eines gesunden Elternteils mit denen eines an NF1 erkrankten Kindes. Dabei untersuchen wir die NF1-abhängige RNA-Expression, die Expression von Neurofibromin sowie die Regulation nach Behandlung mittels sogenannter Thiomorpholinos. Bei den Zellen handelt es sich um aus weißen Blutkörperchen gewonnenen, induzierten, pluripotente Stammzellen, die zu verschiedenen Zelltypen, wie zum Beispiel zu „neural progenitos cells“, sog. NPC , ausdifferenziert werden. Schließlich möchten wir dazu beitragen, dass eine lebenslang kontrollierbare Heilung der Erkrankung möglich wird.
Kooperationspartner: Core Facility Elektronenmikroskopie am Max-Planck-Institut für Polymerforschung Mainz (Shutian Si, Ingo Lieberwirth), Berlin Institute of Health und Fraunhofer-Institute for Biomedical Engineering Sulzbach/Saar (Andreas Kurtz), Institut für Humangenetik der Universitätsmedizin Mainz (Mareike Selig, Mattias Linke, Jennifer Winter, Susanne Gerber), Abteilung für Molekulare Onkologie des Universitätsklinikums Erlangen der FAU (Friederike Zunke)
Die räumlich aufgelöste Genexpression bei NF1 in verschiedenen Organen ist bisher nicht weiterführend untersucht. Daniel Tippner möchte daher die oben beschriebene Methodik nutzen, um die genaue Verteilung der NF1-abhängigen Genexpression in den verschiedenen Zellen und Organisationsstrukturen der Haut und gegebenenfalls anderer Organe zu erfassen und räumlich darzustellen. Hierzu werden Gewebe von NF1-Patienten und gesunden Kontrollen miteinander verglichen. Es ist zu erwarten, dass bei Vorliegen von NF1-Mutationen viele Zellen eine veränderte Genexpression zeigen, die wir quantifizieren können und äußerst differentiell und vor allem räumlich und Zelltyp-spezifisch aufarbeiten können.
Die Fortschritte der Deep Learning-Technologie bieten eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung von automatisierten Diagnosewerkzeugen, die die histopathologische Bewertung peripherer Nervenscheidentumoren revolutionieren könnten. Unter der Supervision erfahrener Neuropathologen könnten diese Werkzeuge die Diagnosegenauigkeit erhöhen, die Arbeitsbelastung reduzieren und letztendlich zu verbesserten Behandlungsergebnissen für Patienten führen. Im Hinblick hierauf ist das Ziel der vorliegenden Arbeit von Maxim Anokhin einen Deep Learning-Algorithmus für die automatisierte Klassifikation von peripheren Nervenscheidentumoren zu entwickeln und zu evaluieren.
Kooperationspartner: Lehrstuhl für humanzentrierte Künstliche Intelligenz an der Universität Augsburg , Institut für Neuropathologie der Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf (Ullrich Schüller, Catena Kresbach)
Untersuchungen der zirkadianen Uhr bei der NF1 haben eine Rolle des MAPK-Signalwegs, der cAMP-PKA, des Kalziumspiegels und der ALK-Signalgebung aufgedeckt. Astrozyten von Säugetieren zeigen einen gestörten Rhythmus, wenn ihnen NF1 entzogen wird. Ob die Genexpression im peripheren Gegenstück der zentralen Glia, der menschlichen Schwann-Zelle, rhythmisch ist, z. B. in normalen (NF+/+) oder NF1-assoziierten Schwann-Zellen (NF1+/-), ist unbekannt. Gestörte zirkadiane Rhythmen können jedoch die Tumorentstehung fördern. Bei NF1 geht das Neurofibrom von Schwann-Zellen aus. Wir konnten in normalen menschliche Schwann-Zellen eine rhythmische Expression der wichtigsten sogenannten Uhren-Gene nachweisen, was darauf hindeutet, dass normale menschliche periphere Glia eine rhythmische Uhrgenexpression aufweist. Außerdem konnten wir nachweisen, dass die normale rhythmische Expression der essentiellen Uhren-Gene in Schwann-Zellen NF1-assoziierter bei MPNST aufgehoben ist. Außerdem konnten wir eine Zunahme der rhythmischen Expression von Onkogenen und Wachstumsfaktoren in MPNST-Zellen nachweisen.
Kooperationspartner: Klinik für Neurochirurgie der Universitäslklinik Halle (Sandra Leisz)
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