(Kathleen Gebhardt, Rose Moritz, Anja Sobisch, Claudia Bruhne, Dennis Gerloff)
50% der malignen Melanome sind mit einer BRAF Mutation assoziiert. Diese Veränderung führt zu einer konstitutiven Aktivierung des BRAF-MEK-ERK Signalweges und induziert die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen. Durch die Therapie mit BRAF und MEK Inhibitoren hat sich die Situation für Patienten deutlich verbessert. Jedoch sind im Verlauf der Therapie Resistenzentwicklungen nicht selten. Daher analysieren wir in unserer Arbeitsgruppe welche Faktoren einen Einfluss auf die Resistenzentstehung haben. Eine Gruppe von Faktoren die dabei in unserem Fokus liegt sind micro RNAs. Micro RNAs sind kleine nicht codierende RNAs, die die Proteinexpression vieler Gene posttranskriptionell regulieren können. Es wurde gezeigt das verschiedene micro RNAs bei der Krebsentstehung und Resistenzausbildung involviert sind. Daher analysieren wir die Expression von micro RNAs in therapiesensitiven und –resistenten Zellen und untersuchen deren Funktion und Regulation.
(Kathleen Gebhardt, Rose Moritz, Anja Sobisch, Claudia Bruhne, C Sunderkötter, Dennis Gerloff)
Ein Tumor besteht nicht nur aus Krebszellen, auch Immunzellen und Stromazellen infiltrieren den Tumor und das Tumormikromillieu. Tumorzellen können diese nicht malignen Zellen beeinflussen, so dass diese tumorfördernd wirken. Tumorzellen können durch die Sekretion von extrazellulären Vesikeln, verschiedene Faktoren (Proteine, DNA, RNA) in das Tumormikromillieu aussenden. Durch die Aufnahme dieser extrazellulären Vesikel durch nicht Tumorzellen, werden diese durch die transportieten Faktoren in ihren Funktionen und im Phänotyp beeinflusst.
Hier konnten wir bereits nachweisen, dass Melanomzellen durch den exosomalen Transport der miR-125b-5p den Phänotyp von Tumorassoziierten Makrophagen verändert. Wir konnten zeigen, dass die miR-125b-5p in den Makrophagen zur Reduktion des Proteins LIPA (Lysosomale Acid Lipase A) führt und so einen tumorigenen Phänotyp in den Makrophagen induziert(1).
1. Gerloff D, Lutzkendorf J, Moritz RKC, Wersig T, Mader K, Muller LP, et al. Melanoma-Derived Exosomal miR-125b-5p Educates Tumor Associated Macrophages (TAMs) by Targeting Lysosomal Acid Lipase A (LIPA). Cancers. 2020;12(2).
In den letzten Jahren hat die wissenschaftliche Arbeitsgruppe von Cord Sunderkötter ihre grundlagenwissenschaftlichen Erkenntnisse dazu verwandt Lösungsvorschläge für die Definition, Diagnostik und Therapie von Erkrankungen einzubringen, wie für das Raynaud Phänomen und digitale Ulzera bei systemischer Sklerodermie, Immunkomplex-Vaskulitis, Weichgewebeinfektionen oder die kutane sowie experimentelle Leishmaniasis.
Sie ist außerdem für die Charakterisierung der verschiedenen Monozyten oder Makrophagen und deren Funktionen in Infektionen und Tumoren bekannt.
Klinisch ist sie beteiligt an der Definition und Unterteilung von Weichgewebeinfektionen, der Nomenklatur und Einteilung von Vaskulitiden, Risikofaktoren für digitale Ulzera und an klinischen Studien in diesen Gebieten.
Cord Sunderkötter ist Sprecher der EADV Task Force Vaskulitis und Vaskulopathien, Vorsitzender der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Infektiologie und Tropendermatologie, und hat das Expertenzentrum für Vaskulopathie im Deutschen Netzwerk für Systemische Sklerose begründet.
Er ist Schriftleiter für die Kapitel Haut- und Weichgewebeinfektionen in der S2k Leitlinie der Paul Ehrlich Gesellschaft für parenterale Antibiotikatherapie, für die Leitlinien zu Larva migrans und Mitglied der Konsensusgruppe für die Formulierung von Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der kutanen Leishmaniasis.
(Kathleen Gebhardt, Anja Sobisch, Claudia Bruhne, C Sunderkötter; Kooperation u.a. mit Sarah Hain (ehem. Abteilung für translationale Dermatoinfektiolgie) und J Roth (Institut für Immunologie) der Universität Münster
Die leukozytoklastische Vaskulitis (LcV) stellt eine Entzündung dar, deren primäres Ereignis die Zerstörung der postkapillären Venolen durch Granulozyten (PMN) ist. Sie tritt sowohl eigenständig als auch im Rahmen von Autoimmunkrankheiten auf und verursacht Schäden an der Haut und an den viszeralen Organen.
Klinisch geht es um die besondere Risikoabschäzung bei bestimmen Formen der Vaskulitis (Purpura Schönlein Henoch versus IgG/IgM-positive Vaskulitis versus ANCA-positive Vaskulitiden).
Grundlagenwissenschaftlich um die Pathomechanismen der Gefäßschädigung bei der leukozytoklastischen Vaskulitis. Die postkapillären Venolen sind der Ort der Diapedese. Bislang ist nicht geklärt, warum es hier bei der LcV, nicht aber bei anderen akuten Entzündungen, durch die PMN zur Gefäßschädigung kommt.
Durch die Untersuchung bekannter und neuer Mausmodelle für eine kutane LcV (Arthus Reaktion, lokale Shwartzmanreaktion und LcV nach Injektion eines Sphingomyelinase D enthaltenen Spinnengiftes) und den Vergleich mit einer Entzündung ohne Gefäßschaden (irritiative Kontaktdermatitis), haben wir gezeigt, dass die LcV a) auf mehreren Wegen ausgelöst werden kann, aber b) offen-sichtlich jeweils mit Veränderungen solcher Mechanismen einherging, die an der Aktivierung und Adhärenz bzw. Diapedese der PMN beteiligt sind. Unsere Arbeitshypothese besagt daher, dass eine Vaskulitis dann entsteht, wenn eine bestimmte Konstellation aus Adhärenzphänomenen und Aktivierung der PMN vorliegt.
Die Erforschung der Vaskulitis ist somit auch Erforschung der Diapedese und ist damit ein elementarer Teil der Gefäß- und Entzündungsforschung. Zurzeit befassen sich nicht viele Gruppen mit dieser Erkrankung. Unsere Erkenntnisse sollen helfen, die vaskulitischen Reaktionen im Rahmen von Nierenentzündungen, Autoimmunkrankheiten oder Infektionen gezielter therapieren zu können.
Prof. Sunderkötter hat die Dermatologie in der internationalen Konsensusgruppe zur Klassifikation der Vaskulitiden (im Auftrag der EULAR im Verbund mit dem American College of Rheumatology) vertreten und ist Erstautor eines Addendums der Dermatologie zur revidierten Nomenklatur der Vaskulitis der Chapel- Hill Consensus Conference.
Diagnostik und Therapie des Raynaud Phänomens und anderer vaskulärer Komplikationen
Kapillarmikroskopie (Prof. Dr J Wohlrab, Prof. Dr. C Sunderkötter)
Digitale Ulzera – Risikofaktoren und Therapie (Kooperation mit der Hautklinik und der Abteilung für translationale Dermatoinfektiologie Institut für translationale Dermatoinfektiolgie (ehem. Direktor Cord Sunderkötter) an der Universität Münster)
Da digitale Ulzera bei SSc schlecht heilen, schmerzhaft sind und die Funktion der Hände beeinträchtigen, haben wir im DNSS erhobene Daten von über 1880 Patienten mittels einer statistischen Multivariat-Analyse ermittelt, bei welchen unabhängigen Faktoren bzw. Konstellationen die Wahrscheinlichkeit für die Bildung von Ulzera erhöht ist. Wir fanden durch eine Multvariat Analyse folgende unabhängige Risikofaktoren: junges Alter bei Beginn Raynaud Phänomen, Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), Diffuse Sklerodermie (mit PAH), Vorliegen von Anti-Scl 70 Antikörper, männliches Geschlecht, Beteiligung des Ösophagus und erhöhte BSG). Zur Zeit ermitteln wir in einer von Prof. Krieg in Köln und Prof. Sunderkötter geleiteten multizentrischen Studie mögliche prospektive Risikofaktoren für die Bildung von Geschwüren an den Fingern (PREDICT). Hintergrund dieser Frage ist, bei welchen Risikofaktoren eine prophylaktische Gabe von systemischen Medikamenten wie Antagonisten von Endothelinrezeptoren angezeigt sein kann.
(Alexandra Gebert, Cord Sunderkötter)
Die Haut als Barriere und Ziel für Staphylococcus aureus (von der Kolonisierung zur invasiven Infektion (ehemals BMBF-gefördertes Forschungsnetzwerk “SkinStaph”)
Staphylococcus aureus ist der hauptsächliche Verursacher von Hautinfektionen. Wenn dieser Erreger nicht von der epithelialen Barriere in Schach gehalten wird, so kann er von einer Kolonisierung zu einer lokalen Infektion fortschreiten, in die Dermis eindringen und zu einer disseminerenden Infektion mit Sepsis führen. Das Aufkommen hoch resistenter und virulenter Stämme mit ihrer Möglichkeit, fatale Infektionen zu verursachen sowie die hohen, dadurch verursachten Kosten, lassen den Ruf nach neuen Strategien zu Prävention und Kontrolle kutaner S. aureus Infektionen aufkommen und die Unterscheidung von anderen Weichgewebeinfektionen, wie z.B. dem Streptokokken-bedingtem Erysipel.
Linda Nemetschke, Anja Sobisch, Claudia Bruhne, C Sunderkötter; Kooperation mit der Hautklinik (PD Dr Dr Jan Ehrchen), dem Institut für Immunologie (Direktor: Prof. Dr Johannes Roth) und der Abteilung für translationale Dermatoinfektiolgie (ehem. Direktor Prof. Dr Cord Sunderkötter) der Universität Münster
Einfluss der initialen Zytokinexpression in der Epidermis auf die spezifische Immunantwort in der experimentellen Leishmaniasis
Die Infektion suszeptibler und resistenter Mausstämme mit L. major (experimentelle Leishmaniasis) ist eine Modellerkrankung für Mechanismen der unspezifischen (innate) Immunantwort und für die Entwicklung einer Th2- oder Th1- Antwort. Sie hat auch zur Entdeckung mehrerer, für die chronische Entzündung wichtiger Pathomechanismen geführt.
Wichtig für die Ausbildung einer Th1- oder Th2-Antwort, und damit für die Resistenz oder Suszeptibilität gegenüber L. major, ist das lokale Zytokinmilieu (IL-4, IL-12) in der Frühphase der Infektion. Allerdings ist noch nicht vollständig geklärt, wie es zu einem Th1-oder Th2-fördernden Milieu kommt. Wir haben unterschiedliche Reaktionsmuster der Makrophagen und Granulozyten gefunden, die mit Suszeptibilität oder Resistenz einhergingen. Auf der Suche nach deren Regulation und deren Bedeutung für die Th1/Th2 Entwicklung haben wir erstmalig in der Epidermis Unterschiede zwischen resistenten und suszeptiblen Stämmen in der frühen Induktion von Zytokinen entdeckt, welche für die Th1- oder Th2-Antwort wichtig sind (IL-4, Osteopontin, Faktor X, MRP8 und CXCL11). Wir möchten in diesem Projekt daher der Hypothese nachgehen, dass die Zellen der Epidermis über Chemokine und Zytokine nicht nur lokal an Rekrutierung, Aktivierung und Hemmung der Infiltratzellen in der Entzündungsreaktion beteiligt sind, sondern auch die adaptive Immunantwort und damit Resistenz oder Suszeptibilität beeinflussen können.
Wir erwarten dadurch Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Leishmaniasis und immunologischen Entzündungsabläufe auch bei Tumoren.