Forschung

Ein Schwerpunkt stellt die Erforschung von Mechanismen dar, die zur Übersterblichkeit der Nierenpatienten aufgrund kardiovaskulärer Erkrankungen führen. Zellulär gesehen sind an inflammationsbedingten Atherosklerose-prozessen Monozyten und Makrophagen beteiligt. Mehrere Assoziationsstudien belegen, dass die Anhäufung einer bestimmten Monozytensubgruppe in Verbindung mit einer erhöhten  Expression von ACE mit einer schlechten Prognose der Nierenkranken einhergeht (Ulrich et al. 2010, Ulrich et al. 2011). Eine Aggravierung der proatherogenen Konstellation erfolgt durch eine verminderte Expression des Angiotensin II spaltenden ACE2 bei Dialysepatienten (Trojanowicz et al. 2016). Die mechanistische Bedeutung der monozytären ACE-Überexpression konnte im urämischen Modellsystem mittels Makrophagen-ähnlichen THP-1 Zellen geklärt werden (Trojanowicz et al. 2014). Aktuelle Experimente im Tiermodell sollen den Pathomechanismus, dem die Monozyten-getriggerten Inflammationsprozesse unterliegen, weiter aufklären. Eine mögliche Rolle des autonomen Nervensystems für die Regulation von Monozytensubgruppen über Acetylcholinrezeptoren wurde in einer klinischen Studie untersucht (Seibert et al. 2016).
 

Trojanowicz B, Imdahl T, Ulrich C, Fiedler R, Girndt M. Circulating miR-421 Targeting Leucocytic Angiotensin Converting Enzyme 2 Is Elevated in Patients with Chronic Kidney Disease. Nephron. 2018 Oct 16:1-14  [link]

Trojanowicz B, Ulrich C, Fiedler R, Martus P, Storr M, Boehler T, Werner K, Hulko M, Zickler D, Willy K, Schindler R, Girndt M. Modulation of leucocytic angiotensin-converting enzymes expression in patients maintained on high-permeable haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2017 gfx206

Trojanowicz B, Ulrich C, Kohler F, Bode V, Seibert E, Fiedler R, Girndt M. Monocytic angiotensin-converting enzyme 2 relates to atherosclerosis in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2017 Feb 1;32(2):287-298. doi: 10.1093/ndt/gfw206

Seibert E,  Zohles K, Ulrich C,Kuss O, Kluttig A, Nuding S, Kors JA, Swenne CA, Werdan K, Fiedler R, Girndt M: Association between Autonomic Nervous Dysfunction and Cellular Inflammation in End-Stage Renal Disease. BMC Cardiovasc Disord 2016 Nov 3;16(1):210  http://rdcu.be/mlah

Trojanowicz B, Ulrich C, Seibert E, Fiedler R, Girndt M. Uremic conditions drive human monocytes to pro-atherogenic differentiation via an angiotensin-dependent mechanism. PLoS ONE. 2014;9 10.1371/journal.pone.0102137

Ulrich C, Seibert E, Heine GH, Fliser D, Girndt M. Monocyte angiotensin converting enzyme expression may be associated with atherosclerosis rather than arteriosclerosis in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:505–511.

Ulrich C, Heine GH, Seibert E, Fliser D, Girndt M. Circulating monocyte subpopulations with high expression of angiotensin-converting enzyme predict mortality in patients with end-stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:2265–2272.

Die Entwicklung von biokompatiblen Dialysemembranen hat in den letzten Jahrzehnten für eine deutliche Verbesserung der Dialysequalität gesorgt. Nichtsdestotrotz ist die Inflammationslast der Dialysepatienten exorbitant hoch. Die Entwicklung von Dialyse-Membranen, die inflammatorische Immun-Mediatoren eliminieren können, wäre von Vorteil. Die herkömmliche Hämodialyse-behandlung ist nicht in der Lage entzündliche Mediatoren in einem Molekulargewichtsspektrum von 15- 40 kD zu entfernen. Die Entwicklung von sogenannten „High cut-off“ Membranen scheint ein vielversprechender Ansatz zu sein (Fiedler et al. 2012). Erste Anwendungen (PERCI I-Studie) der neuentwickelten High cut-off Membran bestätigen, dass Mediatoren des urämischen Inflammationszyklus (Soluble TNFα Rezeptor) tastsächlich eliminiert werden können. Weitere Entwicklungen und Validierung dieses Membrantypus sind in der klinischen Erprobung. In vitro Zellsysteme stehen zu Verfügung, um die zellulären Effekte nach Inkubation mit gewonnenen Serum-/Dialysatproben zu evaluieren um mögliche Pathomechanismen aufzudecken bzw. zu untermauern.

Trojanowicz B, Ulrich C, Fiedler R, Storr M, Boehler T, Martus P, Pawlak M, Glomb MA, Henning C, Templin M, Werner K, Zickler D, Willy K, Schindler R, Girndt M. Impact of serum and dialysates obtained from chronic hemodialysis patients maintained on high cut-off membranes on inflammation profile in human THP-1 monocytes. Hemodial Int. 2016 Sep 26. doi: 10.1111/hdi.12494 . 

Girndt M, Fiedler R, Martus P, Pawlak M, Storr M, Bohler T, Glomb MA, Liehr K, Henning C, Templin M, Trojanowicz B, Ulrich C, Werner K, Zickler D, Schindler R. High cut-off dialysis in chronic haemodialysis patients. European Journal of Clinical Investigation. 2015;45:1333–1340.

Fiedler, Roman; Neugebauer, Felix; Ulrich, Christof; Wienke, Andreas; Gromann, Cora; Storr, Markus et al. (2012): Randomized controlled pilot study of 2 weeks' treatment with high cutoff membrane for hemodialysis patients with elevated C-reactive protein. Artificial Organs 2012;36 (10), S. 886–893.

Ein weiteres Forschungsfeld der KIM II befasst sich mit Verbreitung von Nierenfunktionsstörungen sowie der versorgungsforschung im Bereich von Nierenerkranungen bzw. Nierenersatzverfahren. Die eingeschränkte Nierenfunktion ist ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor. Kenntnisse hierzu sind u.a. wichtig zur Erkennung von  ungenutztem  Präventionspotenzial.

Aus der bundesweiten „Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland 2008–2011 (DEGS1)“ des Robert Koch-Instituts Erstmals wurden erstmals Daten zur repräsentativen Schätzung der Häufigkeit von Nierenfunktionsstörungen in Deutschland generiert:

Girndt M, Trocchi P, Scheidt-Nave C, Markau S, Stang A: The prevalence of renal failure—Results from the German Health Interview and Examination Survey for Adults, 2008–2011 (DEGS1). Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 85–91.
DOI: 10.3238/arztebl.2016.0085

Im sogenannten CORETH-Projekt (Choice of Renal Replacement Therapy) werden psychosoziale Faktoren, die für die Wahl der Dialysemodalität (Hämodialyse versus Peritonealdialyse) eine Rolle spielen, untersucht.
 

Robinski, Maxi; Mau, Wilfried; Lamprecht, Juliane; Krauth, Christian; Girndt, Matthias (2014): The Choice of Renal Replacement Therapy (CORETH) project: study design and methods. In: Clinical kidney journal 7 (6), S. 575–581. DOI: 10.1093/ckj/sfu111 .

Robinski, Maxi; Mau, Wilfried; Wienke, Andreas; Girndt, Matthias (2016): Shared decision-making in chronic kidney disease: A retrospection of recently initiated dialysis patients in Germany. In: Patient education and counseling 99 (4), S. 562–570. DOI: 10.1016/j.pec.2015.10.014 .

Robinski, Maxi; Mau, Wilfried; Wienke, Andreas; Girndt, Matthias (2016): The Choice of Renal Replacement Therapy (CORETH) project: dialysis patients' psychosocial characteristics and treatment satisfaction. In: Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. DOI: 10.1093/ndt/gfv464 .

Das Erreichen der Euvolämie ist integrales Ziel der Dialysebehandlung. Hierzu bedient man sich eines individuellen Optimalgewichtes, das empirisch oder unter Zuhilfenahme technischer Methoden festgelegt wurde. Sowohl das Über- als auch das Unterschreiten der angestrebten Euvolämie haben kurz- und langfristig negative Folgen. Praktisch ist eine korrekte Festlegung oft schwierig, da zuverlässige Marker eines adäquaten Volumenstatus fehlen. Wir sind an der Entwicklung eines neuen technischen Verfahrens zur Bioimpedanz-gestützten Messung des Flüssigkeitshaushaltes bei Dialysepatienten zur genaueren Festlegung des Optimalgewichtes beteiligt. Dies ist für die Patienten ein großer Vorteil. Hiermit können Symptome während der Dialyse wie z.B. Blutdruckabfälle und Muskelkrämpfe vermindert werden und akute Überwässerung mit Flüssigkeitsansammlung in der Lunge und in den Beinen vermieden werden. Somit ist eine bessere Steuerung der Dialyse und der täglichen Trinkmenge möglich. Unsere neue Methode wurde bereits klinisch getestet und hat in Pilotstudien ihre Funktion und positive Wirksamkeit auf das Herz-Kreislauf-System bewiesen. Zur Zeit wird die Methode aus dem Prototypen-Stadium heraus weiterentwickelt und es werden neue Referenzbereiche in kaukasischen Populationen ermittelt und spezielle Anwendungs-formen patentiert.

Seibert E, Müller SG, Pattmöller J, Kotanko P, Zhu F, Levin NW, Fiedler R, Kuhlmann MK, Girndt M: Calf resistivity in chronic kidney disease: reference values in a Caucasian population. (Nephron, in Revision)

Seibert E, Müller SG, Fries P, Pattmöller J, Kuss O, Heine GH, Girndt M, Schneider G, Kotanko P, Zhu F, Levin NW, Kuhlmann MK: Calf Bioimpedance Spectroscopy for Determination of Dry Weight in Hemodialysis Patients: Effects on Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy. Kidney Blood Press Res 2013;37:58-67.

Seibert E, Zhu F, Kuhlmann MK, Henson R, Oribello AM, Girndt, M, Kotanko P, Levin NW: Slope-Analysis of Blood Volume and Calf-Bioimpedance Monitoring in Hemodialysis Patients. Nephrol Dial Transplant 2012;27(12):4430-6.

Seibert E, Girndt M: Möglichkeiten zur Bestimmung des Optimalgewichtes. Nephrologe 2012;7:114–120

Die Chronische Nierenerkrankung (CKD) ruft eine Vielzahl von pathologischen Begleiterscheinungen hervor. Dazu gehören neben der renalen Anämie und kardiovaskulären Erkrankungen vor allem die Mangelernährung im Rahmen eines Protein-Energie-Wasting und Mineral- und Knochenstoffwechselerkrankungen. Bei Letztgenannten tragen Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie und Hyperparathyreodismus zur Entwicklung von vaskulären Kalzifikationen und kardiovaskulären Erkrankungen bei. Mit Fortschreiten der CKD  verursachen inadäquate Kompensationsmechanismen ein erhöhtes Parathormon und FGF-23 sowie erniedrigte Spiegel an 1,25(OH)2-Vitamin-D3. Dies hat eine Hyperphosphatämie und vaskuläre und extra-skelettale Kalzifikationen zur Folge. Bezüglich des Vitamin D3 liegen uns Daten vor, die zeigen, dass ein niedriger 25-OH-Vitdamin D3-Spiegel unabhängig von einer Malnutrition mit einer erhöhten Mortalität der Patienten einhergeht (Fiedler et. al 2011). Über die oben genannten Aktionen hinaus wird Vitamin D ein immunmodulierender Effekt zugeschrieben. In einer Studie, in welcher Dialysepatienten mit Cholecalciferol supplementiert (Vit. D3) wurden, konnten jedoch keine Veränderungen immunregulatorischer Zellen (Monozyten, Th1-, Th2-Zellen) beobachtet werden (Seibert et al.2013). Auch bei einem jungen gesunden Kollektiv führte eine tägliche Vitamin D Supplementierung von 20 µg zu keiner Veränderung des kardiovaskulären Risikoprofils (Seibert 2015). Weitere Studien, die den Phosphathaushalt und seine Regulatoren FGF-23 und Klotho einschließen, sollen Aufschluss über Knochenstoffwechsel, Niereninsuffizienz und Gebrechlichkeit der Patienten geben.
 

Seibert E, Radler D, Ulrich C, Hanika S, Fiedler R, Girndt M: Serum klotho levels in acute kidney injury. (BMC Cardiovasc Disord, in Revision)

Fiedler, Roman; Dorligjav, Otgontogoo; Seibert, Eric; Ulrich, Christof; Markau, Silke; Girndt, Matthias. Vitamin D deficiency, mortality, and hospitalization in hemodialysis patients with or without protein-energy wasting. Nephron Clin Pract 2011;119:c220–c226.

Seibert, Eric; Heine, Gunnar H.; Ulrich, Christof; Seiler, Sarah; Köhler, Hans; Girndt, Matthias. Influence of cholecalciferol supplementation in hemodialysis patients on monocyte subsets: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Nephron Clin Pract 2013;123:209-219

Seibert, Eric; Lehmann, Ulrike; Riedel, Annett; Ulrich, Christof; Hirche, Frank; Brandsch, Corinna et al. (2015): Vitamin D3 supplementation does not modify cardiovascular risk profile of adults with inadequate vitamin D status. European Journal of Nutrition. (in Press) DOI: 10.1007/s00394-015-1106-8

Girndt M, Seibert E: Premature cardiovascular disease in chronic renal failure (CRF): a model for an advanced ageing process. Exp Gerontol. 2010 Oct;45(10):797-800.

Seibert E, Levin NW, Kuhlmann MK: Immunomodulating Effects of Vitamin D Analogs in Hemodialysis Patients. Hemodial Int. 2005;9 Suppl 1:S25-9.

Das Erreichen einer suffizienten Blutbildung bei Hämodialyse-Patienten wird üblicherweise mit sog. Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESAs) z.B. Erythropoietin-Derivaten und intravenöser Eisengabe erreicht. Hierunter zeigen die Patienten aber häufig eine erhöhte Fraktion roter Blutzellen mit einem niedrigem Hämoglobin-Gehhalt (sog. hypochrome RBCs). Vitamin C-Supplementierung wurde zur Anhebung des Hämoglobin bei Patienten mit refraktärer Anämie erfolgreich benutzt. In einer Querschnittsuntersuchung haben wir erfolgreich die Hypothese untersucht, wonach Vitamin C in der Lage ist, Eisenspeicher zu mobilisieren, dem Knochenmark zur Verfügung zu stellen und den Anteil hypochromer Erythrozyten zu vermindern. Weitere Forschung ist notwendig um klinische Protokolle für einen sicheren und effektiven Einsatz von Vitamin C bei der renalen Anämie zu entwickeln.

Seibert E, Richter A, Kuhlmann MK, Wang S, Levin NW, Kotanko P, Handelman GJ: Plasma vitamin C levels in ESRD patients and occurrence of hypochromic erythrocytes. Hemodial Int 2016 Sep 12, doi: 10.1111/hdi.12467 [Epub ahead of print]