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Gefäßerkrankungen gehören nach wie vor zu den häufigsten Erkrankungen des Menschen. Insbesondere deren Folgen, wie Schlaganfall, Herzinfarkt oder Niereninsuffizienz, sind ein wesentliches Risiko für dauerhafte Schädigungen bei oder gar den Tod von Patientinnen und Patienten. In einem gemeinsamen Projekt analysieren der Pharmakologe Professor Dr. Ralf Benndorf und die Physiologen Professor Dr. Michael Gekle und Privatdozentin Dr. Barbara Schreier von der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU) die Bedeutung dreier Rezeptoren in Gefäßzellen für krankhafte Gefäßveränderungen von vaskulärer Dysfunktion bis hin zur Atherosklerose. Diese drei Rezeptoren beeinflussen im Zusammenspiel die Wirkung einer der wichtigsten gefäßaktiven Substanzen, das Hormon Angiotensin II, und sind somit für dessen gefäßschädigende Wirkung mitverantwortlich. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert das auf drei Jahre angelegte Projekt insgesamt mit rund 460.000 Euro.

Konkret geht es um den Rezeptor für Angiotensin II (AT1R) und die Rezeptoren für den Wachstumsfaktor (EGF) und Thromboxan-A₂ (TP). Angiotensin II (Ang II) ist der wichtigste sogenannte physiologische Vasokonstriktor, das heißt ein Blutgefäß-Verenger. Das Hormon hat dadurch eine wichtige Rolle für den Blutdruck und darüber hinaus eine weitere wichtige Rolle für den Salz- und Wasserhaushalt im Menschen. Angiotensin II kann aber auch Funktionsstörungen des Endothels - der inneren Schicht der Gefäßwand - verursachen, vaskuläre Umbauprozesse auslösen und ist mitverantwortlich für daraus resultierende Gefäßfehlfunktionen, Gefäßsteifigkeit und Atherosklerose. Durch Aktivierung des AT1-Rezeptors kann zudem die Bildung abdominaler Aorten-Aneurysmen ausgelöst werden, das heißt Gefäßauswölbungen der Bauchschlagader, die im schlimmsten Fall platzen können und daher lebensgefährlich sind. „Hinsichtlich der krankhaften Wirkungen von Angiotensin II in vaskulären Zellen wird allerdings zunehmend deutlich, dass die Aktivierung weiterer Rezeptortypen notwendig ist. Wahrscheinlich führt erst die gleichzeitige Aktivierung dieser Rezeptoren zu den Gefäßveränderungen. Unsere Vorarbeiten und die Ergebnisse weiterer Arbeitsgruppen zeigen, dass es sich hierbei um die Rezeptoren für EGF und Thromboxan-A₂ handelt, wie auch bei Bluthochdruck und krankhaftem Übergewicht“, sagt Gekle, Direktor des Julius-Bernstein-Instituts für Physiologie der Medizinischen Fakultät der MLU.

Zudem deuteten die Vorarbeiten auf bisher unbekannte, direkte Interaktionen der Rezeptoren in verschiedenen Zellen hin. „Wir wollen daher die zentrale Arbeitshypothese prüfen, dass die funktionelle und strukturelle Interaktion der Rezeptoren AT1R, TP und EGFR eine synergistische Wirkung auf die nachfolgende Steuerung der Genexpression sowie der Funktion von Gefäßzellen hat“, sagt Projektpartner Benndorf von der Abteilung Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie des Instituts für Pharmazie. „Wir erwarten, dass das Projekt zur Klärung der Bedeutung der Wechselwirkung zwischen AT1R, TP und EGFR für Ang II-vermittelte Effekte auf vaskuläre Zellen beitragen wird. Die Verbesserung des mechanistischen Verständnisses kann langfristig die Therapie- und vielleicht auch Prävention für Artherosklerose und Bauchaneurysmen unterstützen“, so Gekle. Das tiefere Verständnis dieser Mechanismen kann auch therapeutische Strategien verbessern, da bereits Medikamente für diese Rezeptoren vorhanden sind.

Mit einem zellbiologischen Ansatz und moderner Fluoreszenzmikroskopie soll unter anderem untersucht werden, ob sich Rezeptor-Dreierkomplexe in lebenden Zellen ausbilden. Zudem wird analysiert, wie sich pharmakologische Aktivierung und „Gegenspielertum“ auf die Interaktionen sowie die Verteilung der Rezeptoren auswirken. Zum Einsatz kommen zudem Massenspektrometrie und bioinformatische Methoden zur Analyse und Charakterisierung von zellulärer Genexpression. Im Verlauf soll die Bedeutung vaskulärer EGF- und TP-Rezeptoren für die von Angiotensin-II ausgelöste Atherogenese und die Atherosklerose-assoziierte Aneurysmenbildung untersucht werden.